The Cholesterol Myths (Le Mythe du cholestérol), par le Dr Ravnskov

6. Les effets des statines ne sont pas dus à l'abaissement du cholestérol

Comme nous l'avons dit au Chapitre 4, le simple fait de faire baisser le cholestérol n'augmente pas l'espérance de vie. Ceci a été fermement confirmé par des études dans lesquelles on avait baissé le cholestérol soit par un régime, soit par des médicaments classiques, tels que le clofibrate (Lipavlon^®, retiré du marché en France en 1999), le gemfibrozil (Lipur^®), la colestyramine (Questran^®), le colestipol (Colestid^®) ou l'acide nocitinique (Nicyl^®, retiré du marché en France en 1993).

Seules les statines, une famille récente de médicaments abaissant le cholestérol (par exemple Zocor^® et Elisor^®), ont montré des résultats positifs. Pour la première fois, l'abaissement du cholestérol a entraîné une réduction significative de la mortalité coronarienne, de la mortalité par infarctus, et de la mortalité totale. Ces études sont donc considérées comme des arguments forts pour prouver qu'un taux élevé de cholestérol est nocif.

Ces études ont-elles réellement démontré qu'un taux élevé de LDL cholestérol est significatif pour la maladie coronarienne, comme le concluent les directeurs de recherche dans leurs articles ?

Comme ces résultats sont en contradiction avec ce que nous savons du cholestérol, il faut les remettre en doute.

Premièrement, les personnes âgées étaient tout aussi protégées contre les maladies cardiovasculaires que les personnes plus jeunes, bien que la plupart des études aient montré qu'un taux élevé de cholestérol est un facteur de risque faible, voire nul, chez les personnes âgées. Et dans la seule étude qui n'ait inclus que des personnes âgées (l'étude PROSPER), la diminution de la mortalité cardiaque était plus faible que l'augmentation de la mortalité par cancer.

Deuxièmement, on a aussi constaté une diminution du nombre d'attaques cérébrales avec les statines, bien qu'aucune étude n'ait montré qu'un taux de cholestérol élevé soit un facteur de risque pour les attaques cérébrales.

Troisièmement, les patients qui avaient eu un pontage coronarien étaient également protégés, bien que la plupart des études ait montré qu'un taux de cholestérol élevé est un facteur de risque faible, voir nul, pour les personnes qui ont eu un pontage. (Un fait qui aurait dû conduire à l'arrêt de toutes les études de prévention secondaire).

Enfin, les statines ont démontré une efficacité protectrice vis-à-vis de la maladie coronarienne même en cas de cholestérol bas, alors que la plupart des études avaient montré qu'un cholestérol normal ou bas n'était pas un facteur de risque pour la maladie coronarienne.

Comment se fait-il que les statines soient efficaces chez les personne âgées, chez les personnes ayant bénéficié d'un pontage coronarien, et même chez ceux dont le cholestérol est normal ? Si le taux de cholestérol chez ces personnes n'est pas un facteur de risque de maladie coronarienne, comment se fait-il qu'on puisse diminuer leur risque d'avoir un pontage en abaissant leur taux de cholestérol ? La seule explication plausible est que les statines font plus que baisser le cholestérol. De nombreux fait soutiennent cette idée.

Les statines empêchent la production par le corps de mevalonate, qui est un précurseur du cholestérol. Si on diminue la production de mévalonate, la production de cholestérol diminue, ce qui diminue le taux sanguin de cholestérol. Mais le mevalonate est le précurseur d'autres substances dont le rôle biologique est important. On ne connait pas encore en détail les processus métaboliques, mais on peut comprendre pourquoi la diminution de la production de mevalonate par la simvastatine serait susceptible de rendre les muscles lisses moins réactifs, et les plaquettes moins enclines à produire du thromboxane. Une des premières étapes de l'artériosclérose est la croissance suivie de la migration de cellules musculaires lisses dans la paroi des artères ; par ailleurs, le thromboxane stimule la coagulation sanguine. Ainsi, en bloquant les fonctions des muscles lisses et des plaquettes, la simvastatine pourrait être bénéfiques en termes de maladie cardiovasculaire par au moins deux mécanismes qui sont indépendants du taux de cholestérol (82). On a en fait recensé à ce jour onze effets anti-athérosclérose des statines qui sont indépendants de leur effet hypocholestérolémiant.

Par exemple, lors d'une des expérience, menée par le Dr Yusuke Hidaka et son équipe, les effets inhibiteurs sur le muscle lisse n'ont pas pu être annulés par l'adjonction de cholestérol LDL aux tubes à essai (83) ; et dans des expériences sur divers agents hypocholestérolémiants, la production de thromboxane ne fut diminuée que par les statines, ce qui suggère que cet effet n'était pas uniquement dû à l'abaissement du cholestérol (82).

Les effets protecteurs de la simvastatine furent aussi mis en évidence chez l'animal. Dans un essai, conduit par le Dr B.M. Meiser et ses collègues de Munich en Allemagne, des cœurs furent transplantés chez des rats. En général, la fonction de tels organes a tendance à se dégrader progressivement en raison du rétrécissement des vaisseaux coronaires par la prolifération de cellules musculaires lisses dans les parois vasculaires. Dans l'expérience du Dr Meiser, les rats à qui on avait administré de la simvastatine avaient beaucoup moins de problèmes vasculaires dans l'organe greffé que les rats témoins (qui n'avaient pas reçu de simvastatine) ; ceci ne pouvait pas être dû à l'abaissement du cholestérol, car la simvastatine n'abaisse pas le cholestérol chez le rat. En fait, les rats traités par simvastatine avaient les taux de cholestérol LDL les plus élevés (84).

Au cours d'une autre expérience, conduite par le Dr Maurizio Soma et ses collègues de Milan en Italie, on plaça un lien extensible autour d'une des deux artères carotides chez des lapins. Après deux semaines, les artères ceinturées s'étaient ressérées, mais le resserement était moins marqué chez les lapins traités par simvastatine. Ici encore, cet effet n'était pas associé au taux de cholestérol (85).

Ainsi, les statines protègent contre les maladies cardiovasculaires, mais cet effet n'est pas dû à l'abaissement du cholestérol.

Mais pourquoi s'embêter avec des mécanismes pharmacologiques ? Puisque les statines protègent, ne devrions-nous pas tous en prendre ?

Les coûts

Pour répondre à cette question, nous devons nous pencher sur les résultats des études. Dans un soucis de concision, je ne détaillerai que les résultats concernant les décès de cause coronarienne. Dans l'étude dite 4S (86), on constata une réduction de 41% du risque de décès d'origine coronarienne. Dans l'étude dite CARE (87), cette réduction était de 24%, et dans l'étude dite WOSCOP (88) de 28%. Ces chiffres ont l'air impressionnants, mais regardons les chiffres en valeur absolue.

Dans l'étude 4S, 5% du groupe traité (soit 111 individus) sont décédés d'une crise cardiaque, contre 8,5% dans le groupe témoin (soit 189 individus). La différence entre les groupes est de 3,5%. Afin d'éviter le décès de ces 3,5% de patients, il aura fallu traiter 2221 individus pendant 5 ans. On pourrait aussi reformuler ainsi : pour prévenir un décès, il aura fallu traiter 25 personnes pendant 5 ans. Ou encore, si vous avez déjà souffert d'une crise cardiaque, vous avez 91,5% de chances de ne pas mourir d'une crise cardiaque dans les cinq années à venir ; si vous prenez de la simvastatine, cette proportion passe à 95%.

Dans l'étude CARE, 119 personnes (5,7%) du groupe témoin sont décédées d'une crise cardiaque, et 96 personnes (4,6%) dans le groupe traité. Ainsi, pour prévenir 23 décès d'origine coronarienne (1,1% des décès), il aura fallu traiter 2081 personnes pendant cinq ans, soit 90 personnes traitées pendant 5 ans pour chaque décès évité.

Dans l'étude WOSCOP, qui concernait des personnes bien portantes avec un cholestérol élevé, les résultats furent encore moins impressionnants. Dans le groupe placebo, 61 personnes décédèrent contre 41 dans le groupe traité, soit une réduction de risque de 0,6%. Pour sauver ces 20 vies, il aura fallu traiter 3302 personnes en bonne santé pendant 5 ans, soit 165 personnes pour chaque décès évité.

Autrement dit, si vous avez environ 55 ans et que votre taux de cholestérol tourne autour de 2,7 g/l, le risque de mourir d'une crise cardiaque dans les 5 ans à venir est de 1,8%. Si vous prenez de la pravastatine, ce risque "tombe" à 1,2%. On pourrait aussi dire que les chances de ne pas mourir d'une crise cardiaque pendant 5 ans sont "seulement" de 98,2%, et que ce risque passe à 98,8% avec la pravastatine.

Les résultats des études devraient toujours être donnés en chiffres absolus et pas en chiffres relatifs, car les effets indésirables, eux, sont toujours exprimés en chiffres absolus. Prenons le cas d'un effet indésirable mortel qui intervient chez 0,5% des patients traités. Si vous comparez ce chiffre aux 28% de réduction du risque relatif de décès d'origine coronarienne, vous pourriez être tenté de minimiser les risques de l'effet indésirable mortel. Mais ces 28% de risque relatif correspondent à 0,6% de risque absolu, ce qui est très proche des 0,5% du risque de l'effet indésirable mortel.

Pour être équitable, il faut signaler la réduction du nombre de crises cardiaques non mortelles. Dans l'étude WOSCOP par exemple, 248 personnes du groupe témoin ont eu un infarctus mortel ou non, contre 174 dans le groupe traité par pravastatine. Donc, pour prévenir un infarctus chez un homme de 55 ans en bonne santé mais avec un cholestérol élevé, il faudrait traiter environ 45 hommes pendant 5 ans. Pour prévenir la survenue d'un nouvel infarctus, il faudrait traiter 34 personnes (selon l'étude CARE) ou 28 personnes (selon l'étude 4S) pendant 5 ans.

On peut aussi tenter de s'intéresser aux coûts, mais ce n'est pas simple. En ne prenant en compte que les médicaments, le coût pour un an de plus par patient était d'environ 41 000 $ dans l'étude 4S, environ 148 000 $ dans l'étude CARE, et environ 205 000 $ dans l'étude WOSCOP. Il faut y ajouter les coûts des prises de sang et les honoraires des médecins.

Mais il n'y a pas que des coûts, il y a aussi des gains. Les responsables de l'étude 4S, qui fut la plus bénéfique, déclarent que le fait de traiter moins d'infarctus non mortels entraîne un gain qui compense les dépenses mentionnées ci-dessus. Mais cette étude concernait des patient à très haut risque de maladie cardiovasculaire. Traiter des individus en bonne santé doit être très coûteux, car les gains sont très limités.

Les déclarations optimistes des responsables de l'étude 4S supposent que l'effet du traitement est aussi bénéfique après dix ou vingt années de traitement qu'après 5 ans. Mais ce n'est certainement pas garanti. Récemment, les Dr Thomas Neuman et Stephen Hulley ont publié les résultats d'une analyse méticuleuse de l'état de nos connaissance concernant le cancer et les médicaments hypocholestérolémiants. Ils montrèrent que le clofibrate, le gemfibrozil ainsi que toutes les statines provoquent le cancer chez les rongeurs (89).

Les Dr Newman et Hulley se posèrent la question de savoir pourquoi ces médicaments avaient été autorisés par la Food and Drug Administration (« Agence des aliments et des médicaments » : agence du médicament aux États-Unis). C'était parce que les doses que l'on avait utilisées étaient bien plus élevées que celles que l'on utilise habituellement. Mais les Dr Newman et Hulley firent remarquer qu'il serait plus intéressant de comparer les taux sanguins de médicament, et ceux des rongeurs étaient très proches de ceux que l'on observe chez les patients qui prennent ces médicaments.

Comme la période latente entre l'exposition à des agents cancérigènes et le cancer proprement dit chez l'Homme peut être de 20 ans ou plus, nous ne savons pas si les traitements par statines provoqueront ou non une augmentation de la proportion de cancers dans les années qui viennent, car nous ne disposons pas d'études contrôlées de cette durée. Néanmoins, on peut le redouter, car comme nous l'avons dit plus haut, des études chez des personnes âgées ont déjà montré un taux plus élevé de cancers. Il est probable que chez ces personnes âgées, des modifications cellulaires pré-existantes puissent rapidement laisser place à un cancer si elles sont exposées à un médicament cancérigène.

D'autres effets indésirables ont été mentionnés chez l'être humain après la fin des études sur ces médicaments. Ils comprennent des neuropathies périphériques (maladie douloureuse et invalidante intéressant surtout les jambes) (90a), la perte de mémoire (90b), l'irritabilité (90c), l'agressivité (90d) ainsi que des troubles musculaires qui peuvent parfois mener à l'insuffisance rénale et au décès. Considérons maintenant que l'on prescrit quasi systématiquement des statines dès l'enfance aux personnes qui ont un taux de cholestérol très élevé (atteintes de ce que l'on appelle l'hypercholestérolémie familiale), on peut s'effrayer d'un rapport récent du prestigieux journal médical New England Journal of Medicine (90e). Les auteurs rapportent que près de 50% des femmes qui ont pris des statines pendant la grossesse ont donné naissance à des enfants porteurs de malformations, dont certaines sont plus sévères que celles qu'avait provoqué en son temps la thalidomide.

Ceux qui se font l'avocat des statines proclament que ces effets indésirables sont très rares. Ils risquent de devenir plus fréquents maintenant que les recommandations sont de baisser autant que possible le cholestérol, même si cela nécessite un traitement à huit fois la dose précédemment recommandée.

Ainsi, on fait prendre à des millions de gens apparemment en bonne santé un traitement dont on ne connais pas encore les effets à long terme. Les Dr Newman et Hulley ont pour leur part recommandé que les statines soient réservées aux patients à très haut risque de maladie coronarienne, et que l'on évite de les prescrire à des patients dont l'espérance de vie dépasse les 10 à 20 ans. Les gens bien portants qui n'ont qu'un cholestérol élevé répondent évidemment à cette définition.

Lisez aussi :

Éléments de preuve que les statines provoquent le cancer (en anglais)
Autres points de vue critique sur l'usage des statines (en anglais)